合成生物学赋能疫苗研发,创新疫苗领跑者的破局逻辑

来源:By Eric Zhang     2023-11-08 10:56:28


突破仿制关卡,国产创新疫苗困难重重


中国国产疫苗市场待破局

尽管进口疫苗相对较多,但国产疫苗在数量上同样占据着相当大的份额。跟据国产疫苗的生产、管理和销售情况对其进行分类,疫苗可分为一类苗、二类苗和三类苗三类*。过去,中国大量生产一类苗,价格通常较低(一个剂量仅为几块钱),且由政府买单。因此在国内,这些疫苗生产商主要由国企担任。

*一类苗: 一类疫苗是指已经在中国国内上市并经过严格的质量控制和监管的疫苗。它们通常是有效的、安全的、质量有保障的疫苗,被广泛用于疾病预防。一类疫苗的生产需要符合严格的生产规范和监管标准。

二类苗: 二类疫苗是指还在研发和临床试验中,或者尚未满足一类疫苗的质量和效力标准的疫苗。这类疫苗可能还需要更多的研究和验证,以确保其质量和安全性。通常,二类疫苗需要进一步的临床试验和监管审批,以提高它们的质量和有效性。

三类苗: 三类疫苗通常是指仿制药或者未经充分研究和验证的疫苗。它们可能不符合质量和效力标准,或者尚未经过严格的监管审批。三类疫苗在中国的使用通常受到更多限制,因为它们可能存在较高的风险。

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仿制生产阶段,创新疫苗技术研发任重道远

虽然中国在抗体领域不断创新,已从最初的仿制阶段跃升到创新阶段,甚至有些产品能反向输出到海外,但是中国创新疫苗的数量却相对较少。许多新型疫苗往往于国外先上市,然后中国才进入仿制阶段;甚至有些国外20年前就上市的细菌疫苗产品,国内还处于临床研究阶段。因此,中国在疫苗领域与其他药品相比差异更大。


现阶段,中国疫苗领域仍处于仿制阶段,主要以仿制国外已有的疫苗为主,如国内有许多肺炎链球菌疫苗的产品在研发并有多个已上市。在脑膜炎疫苗方面,B群脑膜炎疫苗在国外已于2013年获批上市,但在国内最快也仅是进入一期临床试验阶段;在多联疫苗方面,虽然百白破疫苗目前在国内属于一类苗,但百白破中的百日咳疫苗技术仍在使用国外多年前的上一代技术,而最新一代的技术在国内仍处于三期临床试验,但是国外2000年之前就已经成功上市了。

*多联疫苗(Combination Vaccine):是一种将多种不同疫苗合并成一个单一剂量的疫苗,以便在一次接种中提供多种疫苗保护。这些不同的疫苗通常可以预防多种疾病,使接种更加便捷,降低了接种次数和接种时间。

*百白破疫苗是一种混合疫苗,通常包含三种不同的疫苗成分,用于预防百日咳(Pertussis)、白喉(Diphtheria)和破伤风(Tetanus)。

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因此,纵观整个疫苗领域,细菌疫苗领域的发展相对较为缓慢,主要原因在于细菌的复杂程度更高,致病机理多样,抗原选择难度非常大。大多情况,上市的细菌疫苗是由复杂组分开发而成,而非单一的蛋白或多糖分子,因此开发成功的细菌疫苗需要考虑多种因素的复杂交互。


细菌疫苗精准遏制细菌耐药性威胁

过去,人们普遍认为在细菌感染时通过使用抗生素就可以轻松解决问题,因此对细菌疫苗的研发投入相对较少。在市场上,病毒疫苗的数量明显多于细菌疫苗,这一市场趋势也进一步影响了细菌疫苗的研发。而细菌疫苗一旦研发成功,通常将会成为重要的疫苗品种。然而,近年来由于细菌耐药性的普遍出现,多重耐药菌泛滥的问题层出不穷,传统抗生素在许多情况下已逐渐失效,中美等国家因此也一直在呼吁重新关注细菌感染的问题。


由于抗生素研发周期长(十几到二十年),部分大公司纷纷退出抗生素赛道。自上个世纪80年代至今,尚未涌现出全新类型的抗生素品种,新发现的抗生素往往是在以前抗生素的基础上进行修补和改良,抗生素领域相对滞后。


由于抗生素中存在一个被称为“最后防线”的概念,强力抗生素如万古霉素一旦突破这个最后防线,许多细菌都将无法控制。而疫苗在预防细菌感染上是最有效的手段,疫苗预防的是所有的细菌感染,包括耐药或者非耐药,能够大幅减少感染的发生以及抗生素的使用,因此疫苗对于解决耐药问题具有关键性作用。


疫苗显著降低国家医疗成本

在政策管理方面,国际和国内政府近年来对耐药菌问题也表现出高度的关注,全球各国都在鼓励采用新的方法来解决这个问题。从疫苗经济学的角度看,许多西方国家的大型药企在研发疫苗之前会进行疫苗经济学的评估。例如,对于金黄色葡萄球菌感染,如果感染的是耐药菌,就需要更长的住院时间,并需要使用更昂贵的抗生素。在这种情况下,通过疫苗接种实际上降低了对抗生素的需求,从而减少了产生新的耐药性的可能性,因此从公共卫生的角度看,疫苗是一种非常理想的手段,它能够显著降低国家的医疗成本


细菌疫苗产品研发的困难

■ 天然技术壁垒和积累不足

由于细菌的复杂性高,细菌疫苗领域天然存在较高的技术壁垒。创新尚未成熟的原因一方面在于疫苗技术发展的阶段性差异,目前国内处于仿制阶段;另一方面则与技术积累以及基础研发欠缺有关。


■ 高端人才稀缺性导致技术创新后劲不足

此外,产业化方面的布局也受到整个细菌疫苗领域在高端技术人才稀缺性上的限制。当前在国内,大多数人才更专注于仿制和工艺领域,而在上游从事真正创新工作的人相对较少,病原生物学方面的基础研究投入也不足。


■ 成本产量问题制约疫苗品类的拓展

细菌疫苗的痛点和挑战还存在于成本和产量方面。例如,多糖结合疫苗,尤其是肺炎链球菌疫苗,是全球最大的疫苗品种之一,这类疫苗通过传统工艺,将细菌的多糖提取出来,与蛋白质进行结合反应,开发成疫苗。由于价数高、工艺流程复杂,导致成本居高不下。


■ 国情现状制约疫苗普及

在许多国家,肺炎链球菌疫苗已经被纳入国家免疫计划。但在中国,这类疫苗一直被归为二类苗。由于生产成本高、产能不足的原因,再加上人口基数大,尚未能够实现大规模的普及。



合成生物+疫苗,赋予细菌疫苗创新加速度


合成生物学突破疫苗开发瓶颈

合成生物学作为改变世界的十大技术之一,是生命科学的“利器”。传统经验性的细菌疫苗制备方法在上世纪80年代基本已经达到了技术开发的瓶颈。


此外,传统经验性的制备方法采用了非常复杂的体外化学工艺,导致产能和成本方面遇到了阻碍,而合成生物学恰恰能解决这些问题。通过合成生物学技术,可以更灵活地设计和生产需要的疫苗组分,为疫苗开发提供更多可能性。


■ 通过工程改造病原菌实现疫苗的大规模开发

通过对病原菌进行基因编辑和改造,可以有效解决产能和成本问题。一方面,很多有效的疫苗组分在病原菌上的产量是很低的,会导致体外纯化工艺复杂,工艺不稳定。通过对病原菌的改造可以显著增加这些抗原的表达合成水平。另一方面,有些抗原是无法直接通过培养病原菌获得的,比如不能工业化发酵的病原菌抗原、修饰过的抗原等,这些抗原可以通过替换底盘菌、重新设计合成路径等方法来解决生产问题。


■ 引入全新细菌免疫检查点的新机制

病原菌中存在很多免疫逃逸的机制,这也是致病的原因之一。羽冠生物基于创始团队在香港大学的发现,将类似于肿瘤免疫检查点的新机制引入到细菌疫苗开发上。通过对病原菌上特定的一类免疫逃逸机制进行编辑,阻断细菌对免疫系统的抑制,使得免疫系统能够重新识别病原菌,从而提高疫苗的有效性。免疫逃逸在病原菌上广泛存在,因此通过对免疫检查点的编辑能够用于多数细菌疫苗的开发上。



底层技术+创新研发+商业布局,以企业视角揭秘细菌疫苗发展之道


从企业视角探索细菌行业发展的脉络,知耕很荣幸邀请创新疫苗及工程菌药物开发的合成生物学创新企业代表羽冠生物的创始人林秋彬博士,以企业成长路径为大家分享细菌疫苗行业的技术商业化探索。


创新疫苗开发企业需要具备的几点核心技术优势

■ 非模式微生物的编辑

从行业角度来看,细菌疫苗研发时需要对各种病原菌的生物学特性致病机制有深入了解。羽冠生物擅长的是对病原菌这类非模式微生物的编辑,存在较高的技术门槛。大肠杆菌和酵母等常见模式微生物的编辑是相对简单的,因为它们有很好的菌株特性和丰富的工具。但对于非模式微生物,尤其是临床分离的病原菌,从培养、转化、筛选、编辑等方面都存在诸多挑战。


■ 底层合成生物学工具平台

病原菌之间的差异比较大,每种病原菌都需要单独构建一套底层合成生物学工具,然后才能高效地进行编辑。常见的基因编辑工具在多数的病原菌上是不适用的。羽冠生物目前已经积累了十多种病原菌的编辑工具,并且能够快速拓展到新的病原菌上,奠定了大多数细菌疫苗开发的基础。


■ 基于创新机制的疫苗开发

建立病原菌编辑的平台是细菌疫苗开发的第一步,此后还需要结合细菌疫苗的特点进行工程菌株的设计和改造。在国际上,我们已经见到很多传统细菌疫苗的失败,除了抗原选择和生产工艺的原因以外,很重要的一个原因是对致病机制的了解不足。羽冠生物结合了病原菌编辑和全新的免疫检查点阻断机制,有望打破细菌疫苗研发困难的局面。


大品种革新+全球新疫苗打造国内外并行的疫苗产品研发逻辑

细菌疫苗的研发需要选择合适的产品研发方向,从而确保资源得以最大程度地利用,使得研发出的疫苗可以满足现有和未来市场需求。目前羽冠生物有两个大的产品研发方向:一个是大品种革新,即对现有大品种进行升级换代,以实现产品的革新;另一个是全球新疫苗


大品种革新首先关注国内市场需求,通过快速研发填补国内产品空白,对高潜力的大品种细菌疫苗进行快速迭代升级。羽冠生物在产品开发过程中,并非采用常见的仿制方法,而是直接在技术方面进行了迭代。因此,虽然是与国外同样的品种,但在工艺、成本、产能、安全性和有效性方面都实现了全面提升。这正是羽冠生物所追求的大品种革新的战略布局。代表性管线是基于BioDVax平台开发的B群脑膜炎疫苗


全球新疫苗是羽冠生物另一个战略方向。通过独特的技术平台,突破现有技术局限,布局市场大、需求高的全球新疫苗管线,尤其是针对抗生素耐药性(AMR)相关管线。在WHO的耐药菌清单里,多数都是没有上市疫苗的,属于临床亟需、开发难度大、但市场潜力也大的疫苗品种。这方面羽冠瞄准的是国际市场,采用新技术新机制有望解决全球性的耐药菌问题。代表性管线是基于ProBVax的金黄色葡萄球菌疫苗


多学科人才融合助力创新疫苗研发

合成生物学细菌疫苗研发需要多个学科的交叉融合,包括分子生物学、病原生物学、免疫学、生物信息学和流行病学等。多样性的团队成员会带来不同的思维方式和创新观点,这有助于创造性地提出新的疫苗设计策略并高效执行。羽冠生物拥有交叉学科的技术和团队,汇聚了合成生物学和疫苗领域的复合型专业人才,公司创始团队有三位成员来自香港大学,是国内合成生物学领域最资深的团队之一。



细菌疫苗未来发展蓝图


作为细菌疫苗行业的创新企业,羽冠生物深刻了解到细菌疫苗未来将迎来创新发展的浪潮。


企业创新内驱力与新技术引入相结合

■ 企业对创新产品的需求

从产品创新的角度来看,特别是对中国而言,这一挑战更为明显。新冠之后,国内的疫苗行业正面临一个新的阶段:企业渴望创造差异化的产品,才能在主要品种十分内卷的市场里获得商业机会。疫苗行业因为新冠带来了较多的资金,而国际上能够仿制的品种越来越少,未来即将进入探索的阶段。


■ 国内积极引入新技术

在过去的几十年里,细菌疫苗研发主要依赖经验性方法,好摘的果实基本都在上个世纪八十年代就已经摘完,但对于那些尚未被解决的感染问题,亟需有下一代的技术来突破。国内企业在最近几年都比较积极关注国际疫苗技术的最新进展,并尝试引进新的技术用于探索性产品的开发。


根据不同临床需求,打造结构丰富的疫苗应用场景

■ 开发不同年龄段的疫苗

在实际应用场景中,疫苗接种是有显著年龄段差异的,包括婴幼儿、成年人、老年人。随着出生率的降低以及老龄化的增加,疫苗适用人群也相应地在发生改变。国际上,成人疫苗的接种率和市场都在快速增长。


■ 开发特定群体型疫苗

①面向医院内感染的病原菌:

由于细菌耐药性问题的加剧,院内感染变得愈发严重。这种感染主要影响接受手术的患者、免疫系统低下的个体和长期住院的人。医院本身是病原菌聚集的场所,因此手术或住院使个体更容易受到感染,而一旦感染了耐药菌,由于有效抗生素非常少而使得这类感染变得非常严重。疫苗是解决耐药菌感染的理想手段。


②面向人畜共患类病菌:

在过去,抗生素常被添加到养殖动物的饲料中,以减少细菌感染问题。然而,现在由于规定限制,这种添加已经不再允许。因此,过去抗生素添加所减轻的细菌感染问题,现在已经成为一个严重的挑战。在未来,预防耐药菌传播的策略可能需要从动物层面入手,因为许多病原菌会在人类与动物之间传播。动物上的过度使用抗生素导致了大量耐药性产生,而人类社会与动物间的循环系统使得许多病原菌最终在人类中传播。


自主创新带动国际化合作新机遇

过去,中国疫苗产业依赖仿制,因此未引起国际疫苗企业的关注和重视。然而,随着国内创新兴起,未来有望改变。通过自主研发创新、且有差异化的疫苗品种,技术和产品层面的国际合作将成为可能。羽冠生物目前在研项目中有一些是属于全球新的品种,已经获得了国际非盈利机构的资助。


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合成生物学作为不同学科交叉融合而产生的一系列新的工具和方法,为耐药菌疫苗的开发提供了许多有利的场景和机会。同时,我们也看到了耐药菌疫苗在国际市场的无限可能性,并从产业痛点、企业核心优势、技术商业化和未来发展趋势等角度深度剖析行业发展情况。


知耕聚焦生物科技领域,也发现了耐药菌疫苗行业未来的几大发展趋势:

■ 结合基因组学和生物信息学,根据不同耐药菌株特点设计定制的疫苗;

■ 与合成生物学技术深度融合,加速耐药菌疫苗的设计和生产;

■ 耐药菌疫苗与与抗生素联合使用,产生协同效应治疗疾病,包括疫苗联合抗生素治疗等。有助于提高治疗的有效性,减少抗生素的滥用;

■ 结合大数据+AI,进行数据实验及机器学习筛选,在药物发现、抗原选择、免疫应答预测等领域发挥更大作用;

……


知耕认为,在创新的道路上,挑战和机遇并存,前沿技术驱动下的生物技术将为传统生物科技及大健康领域带来二次增长空间,其中源头创新将会成为整个科技产业新动能爆发的增长点。合成生物学将为细菌疫苗的设计、开发和生产发展带来新一轮革新,推动细菌疫苗行业的未来发展,提高全球公共卫生水平。


羽冠生物作为国内合成生物创新疫苗的代表企业,有实力带领国内合成生物细菌疫苗走自己的创新道路。知耕希望在近几年时间,看到成功推广到欧美国家的第一支中国原创创新疫苗

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